Julia-Sophia Bellingrath, die am Forschungsinstitut für Augenheilkunde der Universitäts-Augenklinik Tübingen und am Nuffield Laboratory of Ophthalmology der Universität Oxford arbeitet, führt ein spannendes Projekt zur Optimierung der RNA-Editierung als Therapie für CRB1-assoziierte Netzhauterkrankungen durch. Die Förderung läuft vom 1. Juli 2024 bis zum 31. Januar 2025 und beträgt insgesamt £14.128.
Projektzusammenfassung
Hintergrund des Projekts ist, dass Mutationen im CRB1-Gen für 10% der schweren frühkindlichen Retinitis Pigmentosa (RP) verantwortlich sind, für die es derzeit keine Therapie gibt. Da das CRB1-Gen in drei verschiedenen Formen vorliegt und in zwei retinalen Zelltypen exprimiert wird, liegt es nahe einen therapeutischen Ansatz durch Korrektur der Genmutation einer traditionellen Genersatztherapie vorzuziehen.
Die RNA-Editierung bietet hier eine vielversprechende Lösung. Diese Methode nutzt ein Enzym namens ADAR, das Fehler in der RNA, die durch Mutationen im CRB1-Gen verursacht werden, korrigieren kann, ohne Gefahr zu laufen dauerhafte und potentiell schädliche Veränderungen im Erbgut zu verursachen. Dies macht die Methode sicher und daher von großer translationaler Bedeutung.
Im letzten Jahr wurden verschiedene RNA-Editoren in Zellen getestet und optimiert, um die besten Editoren für die Korrektur der CRB1-Mutation zu identifizieren. Darüber hinaus wurde ein Mausmodell mit der Crb1-Mutation entwickelt und eingehend characterisiert. Im nächsten Schritt sollen die besten RNA-Editoren in diesem Mausmodell getestet werden, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit zu überprüfen. Diese Studie könnte die erste sein, die RNA-Editierung als Therapie für CRB1-assoziierte Netzhauterkrankungen testet, und könnte somit auch für andere genetische Netzhauterkrankungen von Bedeutung sein.
Stand der Forschung
Mutationen im CRB1-Gen führen zu verschiedenen erblichen Netzhauterkrankungen, für die es derzeit keine Therapie gibt. Die CRB1-bedingte Netzhautdegeneration manifestiert sich am häufigsten als früh einsetzende Retinitis Pigmentosa und als Leber’sche kongenitale Amaurose. Eine Therapie Entwicklung für CRB1 Mutationen ist herausfordernd, da das Gen sowohl in drei verschiedenen Formen und auch in zwei retinalen Zelltypen, den Photorezeptoren und den Müller Glia Zellen, exprimiert wird.
Eigene Vorarbeiten
Das Projekt gliedert sich in drei Teile: Erstens wurden fünf verschiedene RNA-Editoren getestet und optimiert, um die besten für die Korrektur der Mutation zu finden. Zweitens wurde ein neues Mausmodell mit der CRB1-Mutation charakterisiert und geeignete Endpunkte zur Bemessung des Erfolgs der RNA-Editierung festgelegt. Im finalen Schritt sollen nun die optimierten RNA-Editoren im Mausmodell getestet werden, um ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten.
Schlussfolgerung
Derzeit gibt es keine therapeutischen Behandlungen für Patienten mit CRB1-Mutationen. Eine präklinische Studie, in der vier RNA-Editoren in einem Mausmodell getestet werden, sowie die Analyse einer Kohorte von CRB1-Patienten könnten eine mögliche Behandlungsstrategie aufzeigen und auch Einblicke in den Krankheitsverlauf bieten.
Die Finanzierung durch die Pro Retina – Stiftung zur Verhütung von Blindheit ermöglicht es, den wichtigsten und klinisch relevantesten Teil dieses Projekts abzuschließen. Dies umfasst die Prüfung, ob die besten in vitro optimierten RNA-Editoren eine pathogene Nonsense-Mutation in vivo korrigieren können, was für Patienten und Patientinnen von großem Nutzen sein könnte. Die Unterstützung der Stiftung ermöglicht ebenso, die neueste RNA-Editor-Strategie, die RNA-Editierung mit körpereigenem ADAR, im Mausmodell zu testen. Wenn diese Strategie funktioniert, könnte sie besonders relevant für die klinische Anwendung sein.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses Projekt bereits viele interessante Ergebnisse hervorgebracht hat, aber der wichtigste, klinisch relevanteste Teil steht noch bevor. Die Finanzierung durch die Pro Retina – Stiftung ist entscheidend, um dieses Projekt erfolgreich abzuschließen.
Dank der Unterstützung durch die Stiftung zur Verhütung von Blindheit kann diese vielversprechende Forschung fortgesetzt werden. Es besteht die Hoffnung, dass die RNA-Editierungstherapie in klinische Anwendungen überführt werden könnte, um Patienten und Patientinnen mit CRB1-assoziierten Netzhauterkrankungen zu helfen.
“Ich bin sehr dankbar für die Unterstützung der ProRetina Stiftung, die es mir ermöglicht, ein spannendes und innovatives Forschungsprojekt abzuschließen und somit dazu beiträgt, die RNA Editierung als mögliche Behandlungsstrategie für CRB1-assoziierte Netzhautdegeneration zu untersuchen.”